【原創(chuàng)】透明質酸鈉類產品境外臨床試驗數(shù)據用于中國注冊申報分析

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1. 簡介

在境外進行臨床試驗的進口透明質酸鈉凝膠，如其臨床試驗符合中國相關法規(guī)、注冊技術指導原則中相應技術要求，如樣本量、對照組選擇、評價指標及評價原則、療效評價指標等要求，注冊申請人在注冊申報時，可提交在境外上市時提交給境外醫(yī)療器械主管部門的臨床試驗資料。

資料至少應包括：

（1）倫理委員會意見；

（2）臨床試驗方案和臨床試驗報告；

（3）申請人還需提交論證產品臨床性能和/或安全性是否存在人種差異的相關支持性資料。

2. 透明質酸鈉類面部填充材料

若申請人以境外上市時提交給境外醫(yī)療器械主管部門的臨床試驗資料申報注冊，則相關境外臨床試驗原則上不應低于《透明質酸鈉類面部注射填充材料臨床試驗指導原則》的要求，并且需考慮受試人群與境內人群的人種差異對產品臨床使用安全有效性的影響。

2.1 總體設計

以申請首次注冊上市為目的的該類產品臨床試驗要求：

（1）前瞻性、隨機對照臨床試驗；

（2）臨床試驗應當在兩個或者兩個以上醫(yī)療器械臨床試驗機構中進行。

（3）需采用已上市同類產品作為對照器械，優(yōu)先選擇與試驗器械成分、性能相似的對照器械。

（4）根據設計預期的臨床意義及試驗器械的性能選擇合適的試驗類型（優(yōu)效/等效/非劣效）。

（5）需考慮采用適當?shù)膶φ辗绞揭员ＷC試驗組和對照組基線的一致性，如受試者隨機分組對照等。

（6）需盡可能地采用盲法以避免主觀影響因素，如對受試者設盲及對第三方評價者設盲。如果可行，還可對注射操作者設盲。

2.2 產品目標適用范圍

應明確具體的注射層次（如：真皮組織淺層、真皮組織中層至深層、真皮組織深層至皮下淺層等）。

2.3 臨床評價標準2.3.1主要有效性評價指標

將所宣稱的效果持續(xù)時間點上的對皺紋糾正的有效率設為主要有效性評價指標。

有效率”一般定義為由獨立于注射操作者的專業(yè)人員評價的，皺紋嚴重程度的5分制分級（如WSRS）較術前至少減輕一個等級的受試者例數(shù)百分比。

對于同一受試者的雙側數(shù)據，取效果較差一側的數(shù)據。表1提供了一個評價鼻唇溝皺紋嚴重程度的量表示例。

采用其他評價皺紋嚴重程度參考量表的應經過驗證并建議向臨床機構提供各分級相對應的皺紋圖片以方便進行參考判斷分級。

表1 評價鼻唇溝皺紋嚴重程度參考量表

分級	評價	特征描述
1	無	沒有可見的折紋；只見連續(xù)的皮膚紋線。
2	輕度	皺褶淺，但可見，呈輕微的凹痕；面部折紋細小。
3	中度	比較深的皺褶；面部折紋清晰；在一般情況下折紋可見。但當伸展時折紋消失。
4	重度	非常長而深的皺褶；面部折紋顯著；伸展時有小于2mm的可見折紋。
5	極度	極其深而長的皺褶，嚴重損害面容；伸展時有2-4mm的清晰可見的V形折紋。

2.3.2次要有效性評價指標

包括除主要有效性評價觀察時間點外其它時間點的皺紋嚴重程度的評價、研究者對全局美容效果的評價、受試者對全局美容效果的評價等。

表2提供了全局美容效果評價分級的一個示例。

表2 全局美容效果分級參考量表

分級	全局美容效果
1	改善非常明顯
2	改善明顯
3	有一定程度改善
4	沒有變化
5	比以前更糟

2.3.3安全性評價指標

包括副反應（如硬結、瘙癢、疼痛、紅腫、瘀青、淤血、瘀斑、感染、局部炎癥反應、形成瘢痕、結節(jié)、肉芽腫、過敏等）、不良事件、基本生命體征、注射前和注射后主要有效性評價時間點的實驗室檢查（如血、尿常規(guī)檢查、肝功能檢查、腎功能檢查）等。

2.3.4其他功能性評價指標

對于產品中添加藥物成分（如利多卡因）或其它功能性成分的，需在臨床試驗中設置相應指標對其功能進行評價。

備注：含有利多卡因的透明質酸鈉如在中國注冊，則所添加利多卡因需在中國上市（獲得中國的藥品批件）。

2.4臨床試驗持續(xù)時間

臨床試驗注射后的觀察時間需根據產品維持有效性的時間和觀察產品安全性所需的時間確定。

Ø  未經交聯(lián)的透明質酸鈉產品觀察期需不短于6個月。經交聯(lián)的透明質酸鈉凝膠產品觀察期需不短于1年。

Ø  如果申請者所宣稱的效果保持時間長于上述時間，則需觀察到所宣稱的效果保持時間。

Ø  如果申請者所宣稱的效果保持時間短于上述時間，則超過所宣稱的效果保持時間后主要進行安全性評價。

2.5試驗樣本量

樣本量的確定需按照試驗目的、試驗類型（優(yōu)效、非劣效、等效）、主要有效性評價指標、對照組的情況確定并符合統(tǒng)計學要求。此外，還需考慮受試者在臨床試驗過程中的脫落/失訪，按照預估的脫落/失訪率進一步擴大初始樣本量。

注意：

(1)     以上樣本量是基于糾正鼻唇溝皺紋的目標適用范圍。

(2)     若申報產品的目標適用范圍超出以上范圍（如增加糾正蘋果�。�，則需另外重新考慮樣本量的計算。

(3)     對于產品中添加藥物成分（如利多卡因）或其它功能性成分的，需以相應的功能性指標計算樣本量，并與以主要有效性評價指標計算的樣本量進行比較，取兩者之中較大的樣本量以保證主要有效性評價指標和功能性指標的臨床試驗數(shù)據均具有統(tǒng)計學意義。

(4)     在確定樣本量時，還需考慮要有充足的臨床證據支持產品說明書中所描述的多數(shù)患者注射該產品后可維持有效的時間。

2.6入選/排除標準

臨床試驗方案中需有明確的入選/排除標準。入選標準需針對目標適用范圍制訂。試驗組和對照組的入選/排除標準需統(tǒng)一。

2.7輔助支持性臨床資料

如適用，建議申請人在申請注冊時提交申報產品在境外其他國家或地區(qū)上市后的臨床研究資料、臨床隨訪資料/文獻以及到目前的銷量、抱怨、投訴及不良事件的記錄、原因分析、處理方式及處理結果等，以作為輔助支持性的臨床資料。