FDA對再生醫(yī)學產品的監(jiān)管

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再生醫(yī)學是研究促進組織再生或自我修復的學科，已經成為跨學科的融合科學。近年來，隨著科技的進步，再生醫(yī)學產品的研發(fā)和申報數(shù)量日益增多，越來越多國家 / 地區(qū)的監(jiān)管機構在監(jiān)管這類產品時面臨著挑戰(zhàn)，本文介紹了美國 FDA 對再生醫(yī)學產品監(jiān)管的相關要求，以期為我國相關研究人員提供參考。
　　

一、美國 FDA 對再生醫(yī)學產品的監(jiān)管模式

再生醫(yī)學產品的制造和產品特征通常極為復雜，它擁有廣闊前景的同時，也讓美國 FDA 認識到在再生醫(yī)學產品監(jiān)管領域面臨著諸多挑戰(zhàn)。
　　

美國 FDA 把再生醫(yī)學產品作為組合產品來管理，涉及再生醫(yī)學產品的主要有三大審評中心：藥品評價研究中心（Center for Drug Evaluation and Research，CDER）、 生物制品評價研究中心（Center for Biologic Evaluation and Research，CBER）、器械和放射衛(wèi)生中心（Center for Devices and Radiological Health，CDRH）�？紤]到再生醫(yī)學產品的特殊性，美國 FDA 認為，已經不能簡單地將再生醫(yī)學產品歸屬到這三大中心中任何一個中心單獨的管轄范圍。在這種情況下，美國 FDA 的目標是有效利用現(xiàn)有資源和專業(yè)知識，依賴現(xiàn)有的、具有相關專業(yè)知識的美國 FDA 審評中心之間的協(xié)作，而不是采用足夠數(shù)量和多學科的審評人員組成適用于再生醫(yī)學的獨立“審查 庫（review silo）”[1]。 美 國 FDA 組合產品辦公室（Office of Combination Products，OCP）根據(jù)再生醫(yī)學產品的主要作用機制，來確定產品上市時的牽頭審評中心和協(xié)作中心，同時也確定了產品從預申請、法規(guī)建議，到申請審批過程，再到上市后監(jiān)督的整個法規(guī)監(jiān)管流程。
　　

針對再生醫(yī)學產品，美國 FDA與歐洲藥品監(jiān)管局、加拿大衛(wèi)生部高級治療藥品部門、國際藥物監(jiān)管機構論壇細胞治療工作組和基因治療工作組等監(jiān)管機構和國際組織進行交流，廣泛了解再生醫(yī)學產品監(jiān)管的規(guī)定和原則，并參與 MATES，與包括美國國家衛(wèi)生研究院、國家標準與技術研究所、國防部和國家科學基金會等在內的多個機構協(xié)作，以達到監(jiān)管要求和科學方法相銜接的目的。
　

二、美國 FDA 負責再生醫(yī)學產品審評的核心部門

美國FDA生物制品評價研究中心的細胞、組織和基因治療辦公室（The Office of Cellular, Tissue, and Gene Therapies，OCTGT）是負責各種再生醫(yī)學產品審評的核心部門。申請人對這類產品的熱度，體現(xiàn)在提交給 OCTGT 審查的研究申請數(shù)量逐年遞增上。OCTGT 審評產品的范圍包括干細胞和干細胞衍生產品、體細胞治療、治療性疫苗和免疫治療產品、基因治療、組織和組織產品，以及一些與醫(yī)療器械組合的產品，包括許多含細胞支架的組合產品。美國 FDA的官方網站上可以查詢到該辦公室已批準上市的產品列表，已批準的產品主要有臍帶血、自體成纖維細胞、自體培養(yǎng)的軟骨細胞等。
　　

除了產品審評外，OCTGT 還負責制定相關的監(jiān)管政策、產品指導原則，開展有關的研究工作，并通過研討會、外部介紹會、網絡研討會和圓桌會議等方式進行相關的外展工作。OCTGT 除了審評部門，還有實驗室研究部門。實驗室研究人員和審評人員一同開展關于再生醫(yī)學產品監(jiān)管科學研究，例如 CBER 和 CDRH 合作設立了多中心再生醫(yī)學基金[1]，研究人員可在每個參與中心之間進行輪轉，并與美國 FDA 資深科學家合作，將其專業(yè)知識應用到解決目前再生醫(yī)學產品產生的難題中。

三、美國 FDA 對再生醫(yī)學產品上市申請的審查過程

隨著科技進步應運而生的再生醫(yī)學產品，在科學上和法規(guī)監(jiān)管上，給美國 FDA 帶來了諸多問題。為了促進這類多樣化產品的發(fā)展，美國FDA 希望在監(jiān)管時既靈活地確保再生醫(yī)學產品的安全有效性，又避免不必要的監(jiān)管負擔。
　　

產品申請人首先需確定其擬申報產品所適用的監(jiān)管規(guī)則。在大多數(shù)情況下，申請人清楚了解產品的監(jiān)管途徑和牽頭中心，可以與美國 FDA相應產品的審評小組就技術要求提出具體問題進行溝通。在產品監(jiān)管途徑或牽頭中心不明確的情況下，申請人可向 FDA 組合產品辦公室申請產品的屬性界定，根據(jù)產品的主要作用方式確定牽頭中心，或在產品主要作用方式難以判定的情況下，由組合產品辦公室指派牽頭中心。
　　

對于再生醫(yī)學產品來說，看似微不足道的制造變化，可能會對產品特性造成巨大且不可預測的影響；臨床前研究中，可能無法建立合適的動物模型，即便建立了相應的動物模型，由于動物模型與人的種屬差異（如免疫學上的差異等），也可能限制臨床前動物研究對論證產品安全有效性的可靠性；臨床研究同樣面臨著挑戰(zhàn)，如臨床試驗中如何區(qū)分產品本身、臨床護理、手術技術等因素產生的臨床效應[2,3]。
　　

美國 FDA 在確定再生醫(yī)學產品生產的數(shù)量、質量和類型，以及產品開發(fā)途徑所需的非臨床和臨床研究數(shù)據(jù)時，采用分層監(jiān)管法[2]。這種分層監(jiān)管法在評估與特定產品相關潛在風險的早期研究過程，以及設計充分且良好控制的臨床研究時，允許一定的靈活性。監(jiān)管機構審查過程中強調應有支持產品性能和安全性的科學依據(jù)和數(shù)據(jù)，支持產品使用的臨床前研究，以及有臨床前數(shù)據(jù)支持的臨床試驗設計。美國 FDA 前任局長 Robert Califf 等，2017 年 在《 新英格蘭雜志》上撰文[4]，從收益和風險的角度，評述美國 FDA 對干細胞治療積極又謹慎的觀點，強調任何沒有科學依據(jù)的療法都有潛在風險。2017 年8 月，美國 FDA 對非法和未經批準的干細胞治療發(fā)出警告信，現(xiàn)任局長Scott Gottlieb 聲明 FDA 將出臺新政加強干細胞治療和再生醫(yī)學的監(jiān)管[5]。
　　

四、美國 FDA 發(fā)布的再生醫(yī)學產品相關指導原則

美國FDA的CBER、CDRH 和OCP 制定了一系列再生醫(yī)學產品相關的指導原則，并在其官方網站公布了細胞和基因治療指導原則列表[6]。已發(fā)布的指導原則或指導原則草案涉及再生醫(yī)學產品的研發(fā)、制造、臨床前和臨床等各方面，主要分為兩大類。
　　

1.通用型指導原則。

2.專類產品指導原則。
　　

五、結語

將再生醫(yī)學具有前景的研究成果轉化為醫(yī)療產品，在產品的研發(fā)、生產、臨床前研究和臨床試驗等諸多環(huán)節(jié)存在疑難因素使其上市更具挑戰(zhàn)性。為保障產品的安全性和有效性，監(jiān)管部門對于該類產品的監(jiān)管理念和技術審評要求也在不斷完善中。